首都医科大学附属北京朝阳医院 冷芸 报道

前言

        2020年9月19日~9月26日，中国肿瘤届学术盛会，第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会将以网络在线直播的方式举行。期间，首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授牵头开展的重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）联合沙利度胺（T）和地塞米松（D）治疗复发或难治多发性骨髓瘤：多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床试验(CPT-MM301试验)入选血液科分会场论文交流，并将于19日下午17：00-17:10于分会场3-血液病专场进行分享，现该临床试验主要研究结果进行解读。

        多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等新型药物的应用改善了多发性骨髓瘤患者的预后，但多发性骨髓瘤仍是不可治愈的疾病，患者终将耐药复发，有必要研发新的抗骨髓瘤药物。

        肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）广泛表达于人体的各种组织，可选择性地诱导多种肿瘤细胞及转化细胞的凋亡，而对正常细胞无明显的毒性作用，提示TRAIL在肿瘤的治疗中具有潜在的应用前景。

        重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（Circularly Permuted TRAIL，CPT）由TRAIL演变而来，作用机制与TRAIL相同，其在体内与死亡受体（DR）结合，诱导骨髓瘤细胞凋亡。在已完成的体外试验及一项I期和多项II期临床试验中，均表现出良好的抗肿瘤活性及较小的副作用。

        为进一步验证CPT治疗复发或难治的多发性骨髓瘤患者的疗效及安全性，沙东生物组织国内多家临床试验机构开展了CPT联合沙利度胺和地塞米松（TD方案）与单用TD方案相比治疗复发或难治的多发性骨髓瘤的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。

        本试验共有49家中心参与，合计入组417例曾接受过至少2个治疗多发性骨髓瘤方案后复发或难治的多发性骨髓瘤患者，按2:1的比例随机分配至试验组(n=278)和对照组(n=139)，分别接受CPT联合沙利度胺和地塞米松方案（TD方案）和安慰剂联合TD方案的治疗。（图1）

图1. CPT-MM301试验参加单位

        两组受试者的基线疾病状况和既往治疗史无明显偏倚，人口学特征均衡；既往治疗方案数中位数为3个，约半数的受试者曾经接受的治疗方案数≥4个，受试者在参加本研究前全部接受过糖皮质激素治疗、超过70%接受过蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）治疗、近85%接受过免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺）治疗、近75%接受过TD或来那度胺联合地塞米松（RD）标准方案治疗。总之，本试验入组受试者既往经过了多次治疗、相对更晚期、更难治。（图2）

图2.基线疾病状况和既往治疗史

        CPT和安慰剂按每天静脉滴注1次（10mg/kg），每疗程连续5天给药，每4周为1疗程，直到疾病进展、不可耐受的不良反应或完成18疗程的治疗。两组沙利度胺和地塞米松用法用量相同，沙利度胺口服每天1次（150mg/天），地塞米松每疗程第1～4天口服（40mg/天）。

        最终的研究结果也显示：主要疗效终点指标无进展生存期（PFS）及关键次要终点指标OS、总体反应率（ORR）、疾病进展时间（TTP），试验组均表现出显著获益。绝大多数亚组分析也显示了与全分析数据集一致的获益。其它终点如缓解维持时间（DOR）、患者生活质量也有改善。符合方案集结果与全分析集结果一致。主要有效性数据结果如下：

        PFS：试验组PFS中位数比对照组显著延长约77%，疾病进展或死亡的风险降低了约38%，具有显著的统计学意义（5.5月vs.3.1月，风险比（HR）=0.619，P<0.0001），符合方案集结果与此一致。（图3）

图3.PFS

        PFS亚组分析显示，绝大多数亚组都表现了试验组PFS的显著获益，如既往未经过免疫调节剂治疗的亚组延长4.8个月，约1.3倍（8.5个月vs.3.7个月，HR=0.338；P=0.0081）；骨髓瘤ISS分期Ⅰ期亚组延长4.4个月，约1.5倍（7.4个月vs.3.0个月，HR=0.486；P=0.0006）；难治性亚组延长约73%（6.4个月vs.3.7个月，HR=0.585；P=0.0132）；蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双药难治性亚组延长约一倍（3.7个月vs.1.8个月，HR=0.358；P=0.0051）等。（图4）

图4. 亚组分析

        试验组中位OS比对照组显著延长约5个月，存活时间约延长30%，且有显著的统计学意义（符合方案集：22.1个月vs.17.0个月，HR=0.712，P=0.0131）；全分析集：21.8个月vs.17.0个月，HR=0.723，P=0.0166）。（图5）

图5.OS

        对于OS的亚组分析显示，绝大多数亚组都表现了试验组OS的显著获益，即使在难治性亚组中位OS也延长超过了11个月，存活时间约延长75%（26.3个月vs.15.0个月，HR=0.627，P=0.0443）；既往治疗方案线数>3的亚组延长约10个月，存活时间约延长一倍以上（20.2个月vs.9.9个月，HR=0.610，P=0.0465）。此外，在最佳疗效为PR或更好疗效的人群中，两组也均得到最大的OS获益，试验组获益更加明显（42.9个月vs.31.6个月，HR=0.406，P=0.03）。（图6）

图6.亚组分析：OS

        ORR：试验组的ORR（指获得PR或更好缓解的百分率）明显优于对照组（30.4%vs.13.7%，P=0.0002），符合方案集结果与此一致。（图7）

图7.ORR

        ORR亚组分析也显示，绝大多数亚组都表现了试验组ORR的明显获益，如既往未经过蛋白酶体抑制剂治疗的亚组（41.4%vs.15.8%，P=0.0092）、难治性亚组（36.5%vs.12.5%，P=0.003）、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双药难治性亚组（26.8%vs.0，P=0.0484）等。此外，试验组的临床获益率（指获得MR或更好缓解的百分率）也明显优于对照组（45.3%vs.29.5%，P=0.0021）。（图7-8）

图8.亚组分析：ORR

        安全性方面，CPT治疗骨髓瘤的耐受性良好，治疗中出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的总体发生率，导致终止治疗、停用试验药物、调整药物剂量、转归为死亡的TEAE的发生率，两组间均无统计学差异。重度TEAE（CTCAE3级或4级）、重要不良事件（除SAE外，发生的任何导致采用针对性医疗措施如停药、剂量调整和对症治疗的不良事件）发生率及与CPT/安慰剂相关的TEAE试验组略高于对照组（差异有统计学意义）。

        值得关注的是，在现有治疗多发性骨髓瘤的药物中所见的严重的血液学毒性、神经毒性、肾脏毒性、心脏毒性、继发肿瘤等，尚未在CPT治疗中发现明确的相关证据。（图9）

图9.不良反应事件

研究者说

陈文明教授

首都医科大学附属北京朝阳医院

        CPT是全球首个完成III期临床试验的针对TRAIL的死亡受体4和死亡受体5靶点的促凋亡激动剂，同靶点药物目前国内外均无上市。

        中国本研究所得到的数据表明:试验结果符合研究方案预期，达到研究终点。与安慰剂联合TD方案相比，CPT联合TD方案治疗复发难治的多发性骨髓瘤可以显著提高受试者的无进展生存期（PFS）、总体存活时间（OS）、总体反应率（ORR）和疾病进展时间（TTP），对其它终点如缓解维持时间（DOR）、患者生活质量也有改善。绝大多数亚组分析也显示了与全分析数据集一致的获益，尤其在蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双药难治性的亚组也表现出显著的获益。

        CPT主要的不良反应为肝脏相关的异常，约90%属于轻度的异常，而且可逆，降低剂量或停药后可以很快恢复，未见肝衰竭或肝脏异常导致的死亡病例。CPT在血液学毒性、神经毒性、肾脏毒性等方面的良好安全性，为CPT广泛的联合用药提供了安全性保证。

        综上，在相对更晚期和更难治的多发性骨髓瘤人群中，CPT联合TD方案表现出明确的疗效和总体良好的安全性，从风险获益、临床未满足的需求、独特的药物靶点以及联合用药的可及性等角度综合分析，CPT一旦上市将为多发性骨髓瘤治疗开辟一个全新的治疗领域，为患者提供新的药物选择。

文章转自《肿瘤瞭望》